吸烟通过DNA甲基化对机体免疫产生长期影响，戒烟十年后伤害依旧存在

适应性免疫（adaptive immunity）是人体免疫系统的一部分，负责识别和记忆特定的病原体，从而再次遇到相同病原体时可以迅速且有效地应对。个体免疫反应差异由年龄、性别和遗传等因素影响，吸烟也是重要因素之一。目前，吸烟在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化病和其他自身免疫性疾病中的作用及其潜在机制受到广泛关注，吸烟通过免疫调节和化学性因子暴露等多种机制影响炎症和自身免疫性疾病。

吸烟被认为是影响人类健康的主要风险因素之一，它不仅以多种癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病相关，还被发现可以直接影响免疫系统功能。目前，科学界普遍认为吸烟环境中的多种副作用可干扰免疫系统，但吸烟改变免疫系统的机制还未被充分挖掘。2024年2月14日，法国巴斯德研究发表在Nature上名为Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的文章，通过对 1000 名健康志愿者进行研究，发现吸烟会对机体免疫反应产生长期重大影响，甚至在戒烟十多年后，其伤害仍在继续。这不仅有助于深入理解机体免疫反应的可变性，同时也为进一步理解吸烟与遗传易感性相互作用机制提供了重要借鉴。

1. 吸烟对先天免疫与适应性免疫具有不同的影响

本研究中，研究员共招募了 1000 名参与者，并收集了他们的吸烟史、身体质量指数（Body Mass Index, BMI）、细胞因子（cytokines）分泌水平等信息，以对比吸烟者与非吸烟者的免疫反应差异，并通过全血细胞因子刺激试验，使用了不同的免疫激动剂（immune agonists）来激活参与者的免疫细胞。研究员通过对 12 种免疫刺激下 13 种细胞因子进行组成性分析，发现每种独立条件刺激下都会诱导特定的细胞因子。

此外，研究员还发现吸烟与 T 细胞激活剂金黄色葡萄球菌肠毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen）、抗 CD3 + CD28 刺激中的 IL-2 和 IL-13 和固有免疫刺激中的 CXCL5 具有相关性。研究结果还表明，吸烟不仅会降低身体的即时免疫力以及长期抗感染能力，还可能增加了患类风湿性关节炎和狼疮等炎症相关慢性疾病的风险。同时，在对吸烟者和戒烟者的免疫反应进行比较后发现，戒烟后对适应性免疫的影响长期存在，能够持续了 10-15 年。所以吸烟不仅对人体先天免疫（innate immune responses）有即时影响，而且对适应性免疫（adaptive immunity）有持久性影响。

2. 吸烟能够显著影响多种细胞因子（cytokines）的分泌情况

为了进一步确定与免疫刺激反应变异性相关的新环境因素，研究员重点关注了细胞因子蛋白分泌（免疫反应表型之一）。在细胞因子测定方面，研究员基于 Luminex 技术来检测由全血刺激实验引发的 13 种不同细胞因子的分泌水平（CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL- 17 和 IL-23）。

通过分析这些细胞因子的分泌模式，以评估吸烟对先天免疫和适应性免疫反应的影响。发现吸烟显著影响了多种细胞因子（cytokines）的分泌并能够改变人体的免疫反应，增强大肠杆菌刺激后 CXCL5 的诱导作用和金黄色葡萄球菌肠毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen, SEB）刺激后 IL-2 和 IL-13 的诱导作用。

3. 吸烟对免疫反应的长期影响与 DNA 甲基化相关

为了进一步探究表观遗传机制介导吸烟对适应性免疫反应的持续影响，研究人员探讨了吸烟如何通过改变 DNA 甲基化来持久影响适应性免疫。通过比较分析吸烟者和非吸烟者的 DNA 甲基化，识别与吸烟相关的特定遗传标志，发现吸烟对免疫反应的长期影响与吸烟者、戒烟者和非吸烟者之间 DNA 甲基化差异有关，且 DNA 甲基化会改变免疫细胞代谢相关的基因表达。表明了吸烟对适应性免疫反应的持续影响与 DNA 甲基化有关。此外，研究人员发现吸烟与特定基因位点的甲基化水平变化也存在关联，并且这些被改变的甲基化位点很可能是吸烟持续影响适应性免疫反应的分子机制之一。

结语

总的来说，本研究提供了吸烟对适应性免疫长期影响的深入理解，这将为开发针对吸烟相关疾病的预防和治疗策略提供新的思路。此外，本研究还确定了三个与细胞因子分泌变化相关的新变量 —— 吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和身体质量指数（BMI），有助于揭示吸烟在免疫反应中短期和长期的影响机制，这一发现对于理解吸烟如何长期改变人体的免疫功能具有重要意义。并且，本研究对如何通过改变免疫系统功能来增加感染、癌症和自身免疫疾病的风险具有潜在的临床意义。

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