下一代减肥神药？副作用小还不反弹，通过抑制能量摄入实现减肥功效

肥胖是一种全球性的公共卫生问题，可导致糖尿病、心血管病等多种健康危害，如何科学减肥日益引起人们关注。现有的减肥方法主要包括改变生活方式、药物及手术治疗，然而饮食方式和运动节律并非可以轻易改变，而手术则面临一定程度的风险，因此药物治疗更加收到青睐。但是，现有药物也存在效果不明显、产生依赖性、伴发不良反应等问题，如何开发一种效果好、副作用小的减肥药物成为相关研究领域的热点问题。

近日，在Nature Communications上发表了一篇名为Artesunate treats obesity in male mice and non-human primates through GDF15/GFRAL signalling axis 的研究。该研究通过对非另长类和灵长类动物开展动物实验，探讨了青蒿琥酯的减肥功效，青蒿琥酯是一种黄花蒿素的衍生物，具有较好的耐受性。

研究内容

1.青蒿琥酯对小鼠的减肥作用

该研究向高脂饮食喂养的小鼠腹腔内注射青蒿琥酯 (20 mg/kg)。在青蒿琥酯的干预下，小鼠的摄食行为得到了抑制，体重增加受到控制。在 13 天内，小鼠的体重减少了 10%，体脂减少了 30%，研究者认为这主要归因于青蒿琥酯抑制了能量摄入。

2.青蒿琥酯对肥胖症的食蟹猴具有减肥作用：

为了观察青蒿琥酯对更接近人类的灵长类动物的作用，该研究对食蟹猴进一步开展研究。每两天对有肥胖症的食蟹猴静脉注射青蒿琥酯 (6.4 mg/kg)。经过两周的观测，通过青蒿琥酯的干预，食蟹猴的累积食物摄入量明显减少，体重明显下降，且停止干预后并没有发生体重反弹现象。而且，动物体内的胰岛素敏感性提高、血脂下降，也没有观察到呕吐等不良反应。

3. 青蒿琥酯通过诱导 GDF15 基因发挥作用：

青蒿琥酯具有诱导应激的作用，GDF15 基因是一种应激反应基因，研究推测青蒿琥酯通过诱导 GDF15 基因发挥减肥作用。研究发现青蒿琥酯干预的小鼠的血清 GDF15 显著升高，而食蟹猴也具有相同的表现。为探究 GDF15 的来源，研究检测多器官中 GDF15 的表达，研究发现经青蒿琥酯干预的肝脏中 GDF15 明显上调。而在体外实验，MIHA 细胞（正常人肝细胞系）中也体现相同的表现。以往有研究证实 GDF15 与 CHOP 介导的综合应激反应有关，而青蒿琥酯也被认为是综合应激反应的激活剂，该研究通过使用综合应激反应抑制剂 ISIRB 在体外细胞抑制了青蒿琥酯诱导的 CHOP 和 GDF15 的表达，而敲低 CHOP 也可消弱青蒿琥酯诱导 GDF15 的作用，这表明青蒿琥酯通过 CHOP 促进 GDF15 表达。

4. 青蒿琥酯通过 GDF15/GFRAL 轴实现减肥功效

该研究敲低小鼠肝肾中的 GDF15，可以观察到青蒿琥酯的减肥作用显著下降，同时青蒿琥酯的促胰岛素敏感及血糖保护作用也被消弱。该研究进一步使用神经元活性标志物 C-FOS 探究 GFRAL 神经元的激活程度，发现青蒿琥酯可激活更多的 GFRAL 神经元，而 GDF15 被敲低后这种激活作用明显下降，而且青蒿琥酯诱导的神经元激活作用在 Gfral−/− 小鼠中被消除，这表明青蒿琥酯诱导 GDF15，并激活 GFRAL 神经元。

5. 使用青蒿琥酯减肥的副作用较小

研究发现青蒿琥酯没有呕吐，也未观测到临床病理学参数的异常改变，而且肝功能及代谢参数得到显著改善。经测试小鼠的神经认知功能，并未发现对神经系统的安全性造成影响，青蒿琥酯也未对胃肠道运动及分泌造成损害。

研究结论

减肥药的安全性和有效性备受人们关注，现有药物的效果并不理想。青蒿琥酯是一种黄花蒿素衍生物，长期被用来治疗重症疟疾，该研究发现其具有减肥的新功效，为传统药物黄花蒿素拓展了新的应用领域。青蒿琥酯副作用小，人群耐受性好，严重不良反应非常罕见。该研究发现长期使用适当剂量的青蒿琥酯对灵长类和非灵长类动物具有减轻体重、改善代谢的作用，这一作用是通过 GDF15/GFRAL 信号介导的。该研究认为青蒿琥酯主要是通过抑制能量摄入实现减肥功效，其安全性值得信赖，且更高效、更经济可行，但对人类的效果仍需要进一步开展临床试验加以验证。

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